2011年，当PET-CT显示肝脏、胰腺上都出现可怕的黑色斑点时，Jamie Goldfarb知道自己的黑色素瘤已经全身扩散，到了晚期。医生预测她的五年生存率只有14％。幸运的是，Jamie Goldfarb在美国国家癌症研究所接受了一种试验性的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）免疫疗法，随后她的几十个肿瘤病灶全部消失，至今，已无癌生存近10年。

      TIL疗法由Steven Rosenberg教授开创，其细胞取自患者肿瘤组织，是与肿瘤细胞长期“抗争”而存活下来的“天然克星”。这些TIL细胞一旦被重新分离、激活及规模化放大培养，便可在不伤及“无辜”正常细胞的前提下，精准靶向杀伤肿瘤细胞。

      放眼全球，TIL疗法赛道处于积极、蓬勃的发展态势。近期，TIL疗法领先公司Iovance宣布，在一次Type B III期临床前会议上收到FDA反馈认可IOV-LUN-202的临床设计，意味着其TIL疗法LN-145作为PD-1抗体的后线治疗可能获得加速批准。此外，LN-144（Lifileucel）的上市申请PDUFA日期为今年11月25日，有望成为全球首个获批上市的TIL细胞新药，用于治疗晚期黑色素瘤。国内也已有6款TIL候选产品获得了NMPA的临床试验默示许可。其中，君赛生物凭借开发全球首个无需高强度清淋化疗、无需IL-2给药的天然TIL细胞新药及全球首创的非病毒载体基因修饰TIL细胞新药，成为国内TIL行业的领先玩家之一。

      君赛生物如何能做到“两个全球首创”的亮眼成绩？TIL疗法赛道即将迎来首个上市产品，振奋人心，该赛道未来发展趋势几何？近日，医药魔方Po有幸采访到君赛生物创始人，CEO&CTO金华君博士，谈谈他与TIL疗法的故事，以及TIL疗法的发展与未来。

01 我始终坚信可以为攻克实体瘤做点什么

      从1997年踏入生命科学领域到现在的近30个年头里，金华君博士一直在从事肿瘤生物治疗新策略的开发和应用研究。金华君博士曾先后开发全球首个自表达抗体的CAR-T新药品种，显著提高治疗实体瘤的临床疗效；开发国内首个非病毒载体CAR-T细胞新药（CXSL1900003），大幅降低生产成本。

      然而实体瘤未被满足的临床需求是巨大的，因为CAR-T疗法受限于仅能识别膜表面抗原，瘤内扩散能力较差，导致其整体临床疗效捉襟见肘，远不够理想。此外，动辄百万元的药品价格，也让很多肿瘤患者望而却步。降本增效，提高药物可及性是整个实体瘤治疗领域的目标，任重而道远。

     “在东方肝胆外科医院工作期间，癌症患者的痛苦、对生命的渴望、对新技术的期待，让我觉得越是艰难，越值得我们深扎进去，我也始终坚信我可以为攻克实体肿瘤做些什么。2019年创立君赛生物，与其说是时机和机缘，不如说是责任和使命，因为我坚信TIL疗法是最有望攻克实体瘤以及改变实体瘤治疗格局的重量选手。” 金华君博士说道。

      其实早在2010年，金华君博士便开始TIL疗法的早期开发，2016年启动TIL疗法针对高级别脑胶质瘤的临床研究，这在国内是最早的。基于这些早期探索的积极进展，2019年6月，君赛生物落址上海，金华君博士开启了第二段创业旅程。

02 TIL疗法是一个年轻而极富想象力的细胞疗法选手

      TIL疗法发展至今已有近40年历史，缘于生产工艺难度高，导致全球范围内仍处于发展初期，诸多行业痛点仍有待解决。然而，相较于CAR-T等细胞疗法，TIL疗法具有1）靶向性强，可覆盖肿瘤异质性抗原靶点；2）肿瘤趋化因子受体高表达，肿瘤浸润能力强；3）天然TCR识别，安全窗口高；4）记忆性T细胞比例高，作用时间持久等优势，不可否认是一个年轻同时极富想象力的细胞疗法选手。

      已有数据显示，TIL疗法不仅作为单药已在多种类型实体肿瘤中展现良好的临床疗效，与PD-1单抗等联用，更展现出卓越的临床价值。针对部分PD-1单抗耐药的患者，在接受TIL疗法单药一次性回输治疗后，也获得优异的疗效数据。可见，在对抗实体瘤方面，TIL疗法蕴含巨大的发展空间。

     “TIL疗法一次用药，长期有效，有望颠覆全球实体瘤的治疗格局。君赛生物成立以来，我们不断精雕细胞，致力于研发高品质的TIL细胞新药。我们希望能够更好地守望生命，让广大患者获得最大程度的临床获益”，金华君博士说道。

      其次，追求技术革新的同时，也要注重降本增效。基因改造大多需要依赖费用高昂的病毒载体系统，这无疑会增加生产成本，进而降低药物可及性。针对该问题，君赛生物已建立基于新型PiggyBac转座子系统的非病毒载体基因修饰技术，不仅大幅降低生产成本，还规避了病毒载体潜在的生物安全风险。

      此外，传统TIL疗法需要在TIL细胞培养阶段增加异体健康供者的外周血单个核细胞（PBMC）作为滋养细胞，同时接受传统TIL疗法治疗的患者需入住无菌病房，因为需接受高强度的化疗预处理，TIL细胞回输后，还需反复输注大剂量IL-2，以维持TIL细胞的体内增殖，临床治疗副作用较大。

     “我们的DeepTIL™技术平台可实现TIL细胞培养无需依赖滋养细胞，仅需低浓度IL-2，TIL细胞便可持续在体内克隆性增殖，同时可降低单例2~3万的生产成本。无法接受清淋预处理或IL-2不耐受的患者均可纳入我们的治疗范围，普通病房即可接受治疗，预计可为患者家庭节省15万/例的临床费用”，听到这里，我们看到一位创业者不变的赤诚初心。

03 参与全球化竞争一定要有差异化创新

      谈及TIL疗法赛道的前景及趋势，金华君博士表示，随着Iovance全球首个TIL细胞新药即将获批上市以及越来越多的TIL候选药物进入临床研究阶段，TIL赛道未来是一片欣欣向荣的蓝海。未来3–5年内，也必将诞生属于我国的首款TIL细胞新药。同时，他强调，行业的发展一定需要有差异化创新，只有形成可以代表企业本身乃至代表中国的底层专利技术，才能在偌大的实体瘤治疗市场中，更好的发挥TIL的应用价值，参与细胞疗法的全球化竞争。

      因为专注，所以 “专业”，我们看到君赛生物在这一点上，已经交出了一份优秀的答卷。君赛生物核心技术已布局30余项中国发明专利及国际PCT，生产工艺、技术体系等均明显区别于Iovance公司，形成了独有的专利壁垒，这从两个“全球首创”可见一斑。

      GC101作为全球首款无需高强度清淋化疗、无需IL-2给药的天然TIL细胞新药，在针对多种类型晚期实体肿瘤的临床研究中，23例可评估患者，DCR达78.3%，ORR达34.8%，3例患者获得CR，无瘤生存最久的已近2年。GC203是依托君赛生物全球首创的NovaGMP™基因修饰平台开发的首款非病毒载体基因修饰TIL细胞药物，可以稳定表达自发聚集、膜结合型细胞因子IL-7，提高TIL细胞体内扩增潜力和肿瘤微环境改造能力，增强肿瘤局部免疫，避免对免疫平衡的系统破坏，减少毒副作用。在针对复发难治性卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例可评估患者，DCR达84.2%，ORR达47.4%。

      采访接近尾声时，金华君博士再次强调差异性创新的重要性。他说：“行业的发展需要大家共同推动，无论新老创业者，源头创新都是至关重要的，寻找差异化创新，形成底层专利技术，才能成为细胞疗法中的弄潮儿。”

04 采访后记

      如果要用几个词来形容金华君博士，在沟通过程中，我们感受到的是真诚、医者仁心、不忘初心、精益求精……

      金华君博士深耕肿瘤免疫机制研究和细胞疗法开发领域，具有丰富的高校、医院、企业跨界从业经历。他表示很感激每一次跨界经历，这些对他来说是极为宝贵的财富。不同的赛道，不同的技术，不同的挑战，不同的收获；不变的创业者，不变的临床需求，不变的创业初心，不变的攻克实体肿瘤的坚定信念。

      金华君博士将每一个研发出来的新药比作自己的孩子，希望每一款新药都具有与众不同的差异化优势，具有治疗癌症的普适性，能最大限度给广大癌症患者带来临床获益。

     “不忘初心，方得始终”。祝愿金华君博士在攻克实体瘤的道路上再创佳绩，也期待君赛生物的创新TIL疗法能够早日上市，为广大癌症患者带来福音。